가톨릭대 성빈센트병원 신경외과 안스데반 교수팀,

환자유래 교모세포종 오가노이드에서 줄기세포 치료제 항종양 효과 확인

- 종양세포 사멸 유도하고 침윤·줄기세포성 억제…새로운 세포치료 전략 제시 -

  가톨릭대학교 성빈센트병원 신경외과 안스데반 교수 연구팀이 환자유래 교모세포종 오가노이드에서 유전자 조작 중간엽줄기세포의 항종양 효과를 확인했다.

  이번 연구는 가톨릭대학교 정밀의학연구센터 정연준 교수, 박준성 교수, 김도경 박사 연구팀과 공동으로 수행됐으며, 한국연구재단, 가톨릭대학교 기초의학 연구지원 프로그램 및 가톨릭세포치료사업단 등의 지원을 받았다.

  교모세포종은 빠른 성장과 주변 뇌조직으로의 침윤, 높은 치료 저항성으로 예후가 불량한 악성 뇌종양이다. 기존 세포주나 동물모델만으로는 환자별 종양 특성을 충분히 반영하기 어렵다는 한계가 있어, 연구팀은 실제 환자의 종양 조직으로 제작한 오가노이드를 활용해 새로운 세포치료 전략의 효과를 평가했다.

  연구에 사용된 BM03는 종양 부위로 이동하는 중간엽줄기세포에 항암 기능을 결합한 유전자 조작 세포치료 플랫폼이다. 종양세포의 사멸을 유도하는 TRAIL과 항암 전구약물인 5-fluorocytosine(5-FC)을 활성 항암물질인 5-fluorouracil(5-FU)로 전환시키는 효소 CD::UPRT를 발현하며, 종양 부위로의 이동을 돕는 CCR2와 CXCR4도 함께 발현하도록 설계됐다.

  연구팀이 환자유래 오가노이드 4종에 BM03를 적용한 결과, 대조군과 일반 중간엽줄기세포 처리군보다 종양세포 생존율이 유의하게 감소하고 세포사멸은 증가했다. 특히 BM03와 5-FC를 함께 처리했을 때 항종양 효과가 더욱 강화됐으며, 3차원 분석에서는 종양세포의 침윤이 감소하고 침윤 및 종양 줄기세포 특성과 관련된 Zeb1, Snail, Olig2, Sox2의 발현도 줄었다. 아울러 BM03가 오가노이드 내부와 중심부까지 이동하고, 해당 부위에서 세포사멸이 증가하는 모습도 확인됐다.

  안스데반 교수는 “이번 연구를 통해 기존 동물모델에서 확인했던 BM03의 항종양 효과가 환자 종양의 주요 특성을 반영하는 오가노이드 모델에서도 유지된다는 점을 확인했다”며 “향후 보다 다양한 환자유래 모델과 in vivo 연구를 통해 치료 효과와 안전성을 추가로 검증하고, 교모세포종 환자를 위한 새로운 세포치료 전략으로 발전시키는 것이 목표”라고 말했다.

  한편, 이번 연구 논문 ‘Engineered Mesenchymal Stem Cells Expressing CD::UPRT and TRAIL Exhibit Potent Anti-Tumor Effects in Glioblastoma Patient-Derived Organoids’는 국제학술지 Cells(IF 6.0)에 게재됐다.

그림. 연구 설계 및 주요 결과 모식도

환자유래 교모세포종 오가노이드(GBO)와 CD::UPRT 및 TRAIL을 발현하도록 유전공학적으로 제작한 중간엽줄기세포(MSC-CD-TRAIL; BM03)를 확립하고

 두 세포의 공동 배양을 통해 BM03의 항종양 효과를 평가. BM03는 대조군인 MSC-WT보다 높은 종양 지향성을 보였으며, GBO에 대해 유의한 세포독성을 나타냄. 

아울러 BM03 처리 후 GBO의 침습성과 줄기세포성이 감소하는 것으로 확인. 이러한 결과는 BM03가 난치성 교모세포종을 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 시사.